安慰劑效應：糖丸點解可以真係止痛？

一、一個被低估嘅「假藥」

講起安慰劑效應，好多人第一個反應係「咪就係心理作用囉，唔算數」；另一班人就走去另一個極端，覺得「信就得救，糖丸都醫到病」。兩種講法其實都唔啱。呢篇想由戰後嘅止痛研究講起，再講大腦點樣自己製造止痛物質、一場幾令人尷尬嘅學術翻案，最後講到醫生講嘅每一句說話，本身點解都係治療嘅一部分。

先講個名。拉丁文 placebo 大概解「我會取悅（你）」。十八世紀嘅醫生會開一啲主要用嚟安慰病人、唔係真係對症嘅藥，求其令病人安心。去到二十世紀中，臨床試驗開始要分清楚兩樣嘢：「藥本身嘅作用」同「被治療嘅儀式感」——安慰劑就係喺呢個時候，先變成對照組嘅標準工具。

1955 年，哈佛麻醉科醫生 Henry K. Beecher 喺 JAMA 發表咗一篇好出名嘅文章《The Powerful Placebo》。佢整理咗 15 項研究、大約 1,082 名病人，情況包括傷口痛、心絞痛、頭痛、噁心、咳嗽、緊張、傷風等等，得出嘅結果係：安慰劑組平均大約有 35% 人報告明顯好轉。佢嘅結論好響亮——安慰劑有真正嘅治療力量。

呢個「35%」之後俾人引用咗幾十年，差唔多變成常識。不過，呢個數字係咪誇大咗？第四節會再講。

二、你腦入面有「自製止痛藥」

1978 年，Levine、Gordon 同 Fields 喺 The Lancet 發表咗一個好關鍵嘅實驗。對象係啱啱拔完牙、仲喺度痛嘅病人。研究人員暗中俾佢哋注射納洛酮（naloxone）——一種阻斷鴉片受體嘅藥。結果發現：本來對安慰劑有反應、覺得冇咁痛嘅病人，打完納洛酮之後止痛效果消失；而本來對安慰劑冇反應嘅人，就冇呢種變化。

呢個結果嘅意思好清楚：期望同治療儀式，真係會啟動身體入面嘅內源性鴉片物質（例如安多酚）。換句話講，所謂「心理作用」，背後係有實實在在嘅化學物質喺度做嘢。

之後 Benedetti 等研究者再將呢件事拆得更細。由期望主導嘅安慰劑止痛，通常可以俾納洛酮逆轉；但係 Amanzio 同 Benedetti（1999）發現，如果事先用非鴉片類止痛藥做制約，之後再換成假藥，引發嘅安慰劑止痛就可以行非鴉片路徑，唔一定俾納洛酮阻斷。所以安慰劑效應唔係單一機制，而係幾套機制重疊埋一齊。

用正電子掃描（PET）睇 μ-鴉片受體嘅研究，亦見到前額葉、前扣帶皮質、島葉、伏隔核等區域出現內源性鴉片活動變化。

不過有一點要記住：「覺得冇咁痛」唔等於「傷口好得快啲」。安慰劑改變嘅係痛楚嘅感受同處理，唔代表組織修復加速咗。

三、機制三層：期望、制約、儀式

可以將安慰劑效應粗略分做三層嚟理解：

1. 期望：醫生嘅說話、你對治療嘅信心，會改變大腦處理痛楚嘅方式。
2. 制約／聯想學習：好似巴甫洛夫隻狗咁，食過幾次真藥之後，身體會記住「食藥 → 冇咁痛」呢個聯繫，之後就算換成假藥，都可能觸發部分反應。
3. 情境同儀式：藥丸嘅包裝、顏色、大細，打針定口服，醫生嘅態度，全部都有影響；例如喺偏頭痛試驗入面，有研究彙整咗 22 個 sumatriptan 試驗嘅安慰劑組，發現皮下注射嘅安慰劑約有 32% 病人頭痛緩解，口服安慰劑就約 26%——差距唔算大，而且係偏頭痛呢個情境嘅結果，唔好當成「打針一定好過食藥」嘅通則。

四、翻案：安慰劑真係咁強？

2001 年，Hróbjartsson 同 Gøtzsche 喺 NEJM 發表《Is the Placebo Powerless?》。佢哋做咗一件 Beecher 當年冇做到嘅事：專門搵同時有「安慰劑組」同「完全唔治療組」嘅隨機試驗嚟比較。因為如果冇「唔治療」對照，你根本分唔到病人好轉係因為安慰劑，定係病本身就會自己好。

佢哋嘅結論幾冷水：

• 整體證據唔支持安慰劑對大多數病有強大嘅臨床效果；
• 二元結果（例如「好咗／冇好」）同客觀指標，通常冇明確效果；
• 痛楚等主觀、連續評分嘅結果，可能有細至中等嘅好處——喺痛楚量表上平均只係差幾毫米；
• 樣本細嘅試驗容易誇大效果。

2004 年佢哋再更新呢個系統性回顧，方向一致。

咁即係點？可以咁樣理解：

• 痛、焦慮、噁心等主觀症狀：安慰劑效應係真實存在嘅，值得認真對待。
• 腫瘤、細菌感染、骨折等客觀結果：千祈唔好幻想糖丸可以取代有效治療。
• Beecher 嘅 35%：好多其實嚟自自然病程（病本身會好返）同測量偏差，唔係安慰劑本身嘅功勞。

五、明知係假藥，都可以有效

講到呢度，你可能會諗：咁安慰劑一定要「呃」病人先有效啦？未必。

2010 年，Kaptchuk 等喺 PLOS ONE 發表《Placebos without Deception》。佢哋招募咗 80 名腸易激綜合症（IBS）病人，分做兩組：一組唔治療，但同醫護嘅互動質素同另一組一樣；另一組每日兩次食一啲清楚標明係 placebo 嘅藥丸，並且獲得解釋點解咁做可能有幫助。三個星期之後，公開安慰劑組喺整體改善、症狀嚴重程度、足夠緩解幾方面都明顯較好——足夠緩解嘅比例大約係 59% 對 35%。不過樣本細，只可以算係初步證據。

2023 年，Benedetti 團隊喺 PAIN 發表咗另一個研究，用實驗性嘅缺血性手臂痛做測試。大約四成受試者對公開安慰劑有明顯反應；喺呢班有反應嘅人身上，暗中注射納洛酮會令止痛效果消失，但打生理鹽水就唔會。即係話，就算明知係假藥，止痛效果背後都可以係內源性鴉片系統喺度運作。

呢啲研究嘅含義係：「我知係心理作用」唔等於冇生理變化。醫護點樣解釋、你嘅服藥習慣、覆診節奏，全部都係療效嘅一部分。

六、反安慰劑效應（nocebo）

有正面，就有負面。預期會變差，症狀真係可以變差——呢個叫反安慰劑效應（nocebo）。

Benedetti 等嘅研究發現，淨係靠語言暗示，已經可以令本來只係觸感嘅刺激變成痛，令輕微嘅痛變成劇痛。化學上，呢種效應同預期性焦慮有關，涉及膽囊收縮素（CCK）；CCK 拮抗劑 proglumide 可以阻斷部分 nocebo 痛覺過敏，而且唔係經鴉片系統。

放返落臨床，醫生點樣講副作用就好重要。同一件事，講「好多人會頭痛」同講「少數人可能會輕微頭痛」，對病人嘅期望影響可以好唔同。

七、三個可以帶走嘅判斷

1. 臨床試驗要有安慰劑對照：先可以分開藥物本身嘅作用、自然好轉，同埋照顧儀式帶嚟嘅效果。
2. 好醫生唔止開啱藥：仲要好好解釋、建立實在嘅期望，同埋唔好嚇人咁講副作用。
3. 自我保健有界線：主觀症狀有商量餘地，實質病理通常冇。

參考資料

1. Beecher, H. K. (1955). The Powerful Placebo. JAMA, 159(17), 1602–1606. https://doi.org/10.1001/jama.1955.02960340022006
2. Levine, J. D., Gordon, N. C., & Fields, H. L. (1978). The mechanism of placebo analgesia. The Lancet, 312(8091), 654–657. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(78)92762-9
3. Hróbjartsson, A., & Gøtzsche, P. C. (2001). Is the placebo powerless? NEJM, 344(21), 1594–1602. https://doi.org/10.1056/NEJM200105243442106
4. Hróbjartsson, A., & Gøtzsche, P. C. (2004). Is the placebo powerless? Update of a systematic review. Journal of Internal Medicine. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2004.01355.x
5. Kaptchuk, T. J., et al. (2010). Placebos without Deception. PLOS ONE, 5(12), e15591. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0015591
6. Amanzio, M., & Benedetti, F. (1999). Neuropharmacological dissection of placebo analgesia. Journal of Neuroscience. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6782391/
7. Benedetti, F., et al. (2006). The Biochemical and Neuroendocrine Bases of the Hyperalgesic Nocebo Effect. Journal of Neuroscience, 26(46), 12014–12022. https://www.jneurosci.org/content/26/46/12014
8. Benedetti, F., Shaibani, A., Arduino, C., & Thoen, W. (2023). Open-label nondeceptive placebo analgesia is blocked by the opioid antagonist naloxone. PAIN, 164(5), 984–990. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000002791
9. Sauro, M. D., & Greenberg, R. P. (2005). Endogenous opiates and the placebo effect: A meta-analytic review. Journal of Psychosomatic Research, 58(2), 115–120.
10. de Craen, A. J. M., Tijssen, J. G. P., de Gans, J., & Kleijnen, J. (2000). Placebo effect in the acute treatment of migraine: subcutaneous placebos are better than oral placebos. Journal of Neurology, 247(3), 183–188. https://doi.org/10.1007/s004150050560

延伸閱讀

1. Benedetti, F.《Placebo Effects: Understanding the Mechanisms in Health and Disease》（Oxford University Press，第 3 版約 2021）。
   Benedetti 係第二、五、六節反覆出現嘅研究者，呢本係佢寫嘅安慰劑機制專書。想將第三節講嘅「期望、制約、儀式」三層睇得更深，呢本係比較完整嘅參考。
2. Colloca, L. & Benedetti, F. nocebo 綜述，如「When words are painful」（PubMed 17379417）。
   講反安慰劑嘅綜述，題目已經講晒重點：說話本身可以令人痛。同第六節最直接相關，特別係醫生點樣講副作用嗰部分。
3. ScienceDaily 對 Kaptchuk 2010 IBS 試驗報道：https://www.sciencedaily.com/releases/2010/12/101222173033.htm
   Kaptchuk 2010 年 IBS 試驗嘅新聞報道，即係第五節講嘅「明知係假藥都有效」。讀原文之前，先睇呢篇淺白版本會易入口啲。
4. 暗中俾藥 vs 公開俾藥（hidden vs open administration）：Benedetti 團隊術後止痛實驗。
   Benedetti 團隊比較「暗中俾藥」同「公開俾藥」嘅實驗：同一種止痛藥，病人知唔知自己食緊，效果可以唔同。呢個係由另一個角度睇第三節講嘅期望同儀式。
5. 倫理：公開安慰劑能否成為正式臨床工具，仍在爭論。
   呢項係一個題目方向，唔係某一篇文章。第五節嘅公開安慰劑研究樣本仲細，醫生可唔可以正式開「明知係假」嘅藥，牽涉知情同意同療效證據，值得自己再追落去。